Мохенджо-Даро возник около 2600 года до н. э. и был покинут приблизительно девятьсот лет спустя. Предполагается, что во времена расцвета город являлся административным центром цивилизации долины Инда (известна также как Хараппская цивилизация) и одним из наиболее развитых городов Южной Азии.
В более ранних исследованиях «холм мертвецов» описывался как пограничная крепость месопотамской цивилизации, однако попытки идентифицировать Мохенджо-Даро и другие центры Хараппской цивилизации с восточными городами-государствами, упоминаемыми в шумерских текстах, пока что не увенчались успехом.
Мохенджо-Даро, по-видимому, не угасал как культурный центр постепенно, его конец наступил по историческим меркам почти мгновенно. Существуют различные теории относительно причин, по которым это произошло. По версии ряда исследователей, самым известным из которых был английский археолог М. Уилер, обитатели Мохенджо-Даро подверглись истреблению во время нашествия ариев. Эти версии связываются с отрывками из «Ригведы», где фигурирует разрушение Индрой и его божественным огнём крепостей противников ариев. Однако с этой гипотезой плохо согласуется тот факт, что почти за десятилетие раскопок на обширной территории Мохенджо-Даро было найдено менее сорока скелетов, причём часть из них, по-видимому, относятся к эпохам, когда великий город был уже заброшен. Если захватчики-арии брали его с боем, останков погибших должно было быть намного больше.
Поскольку в городе есть район, где кирпичи оплавлены, указывая на воздействие высоких температур, появился ряд фантастических гипотез гибели Мохенджо-Даро, связанных с использованием современных или будущих технологий — от ядерной бомбардировки до старта или посадки инопланетного космического корабля. Альтернативная катастрофическая теория рассматривает как причину уничтожения города некое природное явление, связанное с высокой естественной концентрацией плазмы, подобной шаровым молниям. Эта гипотеза, изложенная в конце 1980-х годов в журнале «Вокруг света» учёным-химиком М. Т. Дмитриевым, предполагает единовременное образование в атмосфере над городом тысяч «холодных» и активных шаровых молний.
Также природными причинами объясняет упадок Мохенджо-Даро теория, впервые выдвинутая участником раскопок 1926—1931 годов Эрнестом Маккеем. Согласно этой теории, гибель города стала результатом наводнений. Эту теорию развивает руководитель последней крупной экспедиции в Мохенджо-Даро Дж. Дейлс. Согласно теории Дейлса, регион Мохенджо-Даро, изначально подверженный наводнениям из-за близости реки Инд, стал непригоден для обитания после поднятия уровня Аравийского моря в середине второго тысячелетия до н. э. Сельское хозяйство в русле Инда, ресурсы которого были уже подточены излишне активным выпасом скота и обезлесением, было уничтожено почти мгновенно, и народы Индской цивилизации были вынуждены массово мигрировать в более плодородные районы на юго-востоке, в окрестностях современного Бомбея, где оказали влияние на развитие специфической энеолитической цивилизации Центральной Индии.